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“精准医疗”的概念由美国医学界在2011年首次提出，随后在2015年1月20日由奥巴马在国情咨文中提出，并由此宣告药品理性化研发新时代的到来。无论是在临床前研究还是临床试验阶段，“精准医疗”药物研发模式与传统药物研发模式显然不一样。前者以基因技术为核心，更多地融入了基因科技。无论是化学小分子还是新结构抗体，都是基于对疾病组织和健康组织的基因表达差异的理解进行理性化的药物设计或是特异性的抗体开发。

制药公司和基因科技的联姻——真爱还是骗婚？

基因科技和制药工业的联合并非是在最近才开始的。早在1957年，Mostusky就提出了“药物疗效的不同与患者本人的基因差异有关”的说法。但是基因组数据的大规模膨胀则始于2003年，在当年出版的人类基因组序列中，近300万个单核苷酸多态性序列(SNPs)被整合成为International HapMap的一部分。

从2007年到2012年，有近2000个疾病相关的基因位点被发现，其中多个药物相关靶点开始进行研究立项。

2012年，安进(Amgen)收购了冰岛的deCODE基因科技公司，搜集了冰岛人群中近7000种罕见突变进行药物研发。2015年，Regeneration制药公司与Geisinger Health system 基因科技公司进行合作，对25万名患者进行基因组分析并进行临床病例研究，并成功地发现了ANGPTL4基因缺失型突变与血脂水平的稳定具有相关性。

但是从这些“欣欣向荣”的企业联合背后来看，基因组数据真的让药物研发更高效了吗?

曾经的承诺——有些都太脆弱

在高通量测序技术上市后，我们得到的基因组数据越来越庞大，但是不得不承认，很多数据缺少直接性的药物研发价值。

以FT0(α-酮戊二酸依赖性加双氧酶)为例，在早期研究中发现FT0基因编码中的多个内源性SNPs序列与体重具有相关性。这一显著性不受种族和年龄等因素的干扰。携带有该类异常基因的个体发生肥胖的风险提高了1.2倍。虽然很多研究试图找出FT0在肥胖中所起的作用，但都一无所获。而受FT0调控的其他基因，例如IRX3和IRX5，则最近被发现和肥胖相关。

除此之外，还有很多已知疾病的相关基因位点还未得到令人信服的生物学解释。在很多情况下，我们还无法对特定的基因进行追踪，从而使药物研发所依据的信息产生偏颇。例如前面所提到的ANGPTL4基因，尽管ANGPTL4基因缺失性突变对维持血脂水平的必要性得到了有关抗体实验的证实，但这些缺失性突变与血脂指标发生相互作用的机理仍然未知。因此有些指标表面上看起来能够产生有用的药物，但是在缺乏患者个性化致病机理的解析下，要达成这样的目标相当困难。

基因组“数据泡沫”在药物研发中开始大规模涌现，伴随这一浪潮的“除泡”尝试也纷至沓来。

例如今年Pritchard及其同事在Cell杂志的169期提出了全方位基因模型(Omnigenic model)。Pritchard及其同事认为一些小范围有效的外周基因(理论上为疾病相关类型细胞所表达的任何基因)只是细胞信号通路的一部分，但它却可能对起到强作用的“核心”疾病基因产生影响(这与细胞信号网络的“微观世界”特征相一致)。这一模型提示多种弱效应对核心基因效应的总和能够完全改变疾病表征，而药物的研发和应用则正需要更为清晰的证据和效应更强的核心基因靶标而非之前的弱效应指标。

铅华洗净、《难经》重修——基因为药物开发立法

我们目前正处于向精准医疗过渡的最后阶段，在这一阶段我们基于基因组信息去发现能够直接作为治疗靶标的差异性基因，而其中一些位点被发现和多种疾病相关，例如在IL23R位点的SNP序列被发现和多种自身免疫疾病相关，包括牛皮癣、炎症性肠炎和强直性脊柱炎。

以这些多效性的基因为靶点的药物很可能由于其对于多种疾病都具有治疗作用而成为重磅炸弹。靶向于白介素-23(IL-23)和/或IL-12(以及下游细胞因子IL-17)的单克隆抗体能够治疗多种免疫相关疾病，有些已经用于临床治疗，有些正处于临床试验且表现良好(NCT02407223，NCT02204397和NCT02698475)。

一个n对1的临床试验（篮子试验，Basket Trial）目前正在哥伦比亚大学医学中心进行，目标是招募260名不同肿瘤类型的患者分别独立接受靶向于肿瘤形成及发展的主要调节因子的有效治疗。

在临床试验中，一个更为个性化的方式为1对n实验(伞式试验，Umbrella Trial)，旨在通过采用可控的一致性方式个性化对待患者，从而确定患者是否会对靶向治疗产生应答，而随着类似实验的长时间进行，这些信息也可以用于其它患者的治疗。这些调控因子都处于‘通路关键点’，即指向肿瘤驱动的细胞调节网络，即一些可作为肿瘤细胞致命弱点的蛋白。

通过评估全基因组测序及RNA转录分析得到的数据进而找到可被已知的经FDA批准或处于晚期临床中的的药物靶向的重要调控因子。随后经过患者肿瘤样本的功能性测试找到对肿瘤生长和存活有抑制作用的候选化合物。

为了解哪些病人可以受益于靶向药物治疗，或者哪些病人不能接受靶向药物治疗，FDA与药物和设备制造商将“开发某些测试”，并称之为“伴随诊断”，这些“药物-伴随诊断”测试被设计成与一个特定的药物，通常被用来发现一些由基因突变引发的癌症类型。

另一个例证是利用美金刚治疗GRIN2A相关的癫痫性脑病。在此之前尽管被证实具有抗惊厥作用，但主要用于阿尔兹海默症的治疗。

据悉，在差异性表达系统(X. laevis oocytes)中，通过膜片钳对一名GRIN2A突变的患儿进行分析发现N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)受体的活性功能获得性提高。对NMDAR拮抗剂进行筛选，发现NMDAR受到美金刚的持续性抑制。于是对该患者采用美金刚进行辅助治疗，不仅降低了癫痫程度下降，也减少了所需的药物量。

值得一提的是，美金刚最近还被发现在GRIN2D功能获得性突变儿童中具有治疗效果，并在seizures noted治疗方面具有温和性地提高。

证据显示：在早期发现的、与更为严重的或是致病性更强的、癫痫相关基因突变，也存在于其他常见的癫痫中，例如遗传性癫痫和非局部癫痫。同时也有证据显示：在其它的复杂疾病中也存在类似突变，例如孤独症、先天性心脏病、特发性肺纤维化、免疫缺陷以及诸如超重、高血脂、高血压等数量特征疾病。

在肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者中具有多个基因的突变，包括TBK1、OPTN和SQSTM1，这些基因都在自噬通路中发挥作用。因此，靶向治疗可能不止是作用于某一限定性的条件。例如靶向TBK1突变的信号通路疗法也能对OPTN突变的患者见效。

去伪存真——继往开来

精准医疗在药物开发中的作用已经十分明显。如前所述，精准医疗通过聚焦于个体患者、致病机理、临床实验、疾病对靶标的反应等方方面面，全方位推动药物研发的进程。

毋庸置疑，未来将有越来越多的临床试验靶向于特定基因或疾病机理。

虽然一种药物扩大适应症的方法繁琐而复杂，但是对于一些靶向于特定基因/致病机理的疗法是值得关注的。除了靶向治疗，目前参与临床试验的患者对于其致病机理的认知也越来越深刻，没有理由不相信针对特定潜在机制的治疗要优于漫无目的治疗方式。

通常情况下，对于同一疗法的不同临床应答的原因经常被临床试验所忽视。例如在两个简单的例子中，即我们目前所知的顽固性癫痫和慢性肾炎的临床实验中，患者通常具有不同的发病机制，这可通过基因评估发现。譬如在all-comer背景的患者中，将患者按照发病机制分为不同的小类，以评估出哪些药品在哪些人群中更为有效，结果发现olaparib在复发的铂类药物敏感的浆液性卵巢癌和BRCA突变患者中具有治疗优势。

在药物研发过程中，如果不了解药物在不同患者中的疗效差异，将会成为研发后期制约药物总体疗效的关键性因素，进而导致药物开发的失败。

利用遗传学和基因组学方式，基于致病机理对临床患者进行分类，就很容易产生针对该类疾病的分子分型，并会提高特定分子分型患者群体中的治疗成功率，从而使患者、内科医生、药物研发者、管理者及消费者同时受益。